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美国国家医学院院士Andy Feinberg应邀做客上医学者论坛
发表时间:2017-03-31 阅读次数:381次

        3月28日下午,美国约翰斯·霍普金斯大学Andy Feinberg教授应邀做客上医学者论坛,在明道楼二楼多功能厅做了题为Epigenetic Stochasticity in Normal Development and Cancer的学术报告。报告会由基础医学院院长汤其群主持。

        Andy Feinberg教授是美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士,他是肿瘤表观遗传学的奠基者之一,也是表观基因组学研究的先驱,在多个领域做出杰出贡献,曾被Web of Science评为被引用最多的作者之一。此次,他应邀担任“上医学者论坛”第四期的主讲嘉宾。

        Andy Feinberg教授围绕“在正常发育和癌症方面的表观遗传特性转化”这一题目,首先介绍了DNA甲基化在发育方面的重要作用。我们体内的每个组织、器官,都有其特定的DNA甲基化谱,DNA甲基化参与决定干细胞分化的“轨道”。而在癌症等疾病中,DNA甲基化也扮演着重要角色。全基因组测序分析表明,DNA突变只能解释1-10%的常见病,而除了DNA突变之外,人们又发现表观遗传学变化也是重要的致病原因。Feinberg教授等人的开创性工作发现,细胞癌变、恶化过程中,原本被“关闭”的染色质区域(异染色体/LOCKs/LADs)会被错误地“打开”,变成常染色质。在这个过程中,DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传因素发挥着关键作用,它们的变化改变了细胞核内的组织结构,改变了细胞命运的“轨道”。但是癌变过程伴随着大量的DNA甲基化变化,如何分析是个难题。

        后来有一次,Feinberg教授带他的儿子到英国伦敦的威斯敏斯特教堂参观,当走到量子物理学家保罗·狄拉克的墓碑前,看到上面镌刻的狄拉克方程时,一个念头突然闪进Feinberg教授的脑中:细胞内的各种化学修饰的本质都是电磁相互作用,那么DNA甲基化有没有可能体现着某种量子特征呢?能否用量子力学的思路来分析DNA甲基化变化对系统的影响呢?

        为了解开心中这一疑团,年过半百的Feinberg教授重回校园,攻读了工程学硕士。在毕业论文中,他设计了新算法分析DNA甲基化变化对整个系统的影响:用0代表非甲基化的CpG,1代表甲基化的CpG,-1代表未知的甲基化状态,设计算法,模拟进化过程中的DNA甲基化变化,发现在不确定的进化压力下,拥有较大DNA甲基化差异的系统会更加稳定。这一模型比前人的模型更接近自然状态。

        之后,Feinberg教授又对细胞癌变过程中的表观遗传学变化进行了建模分析,发现可以用热动力学的思路来理解癌变过程。癌变是一个熵增的过程,在癌变开始发生时,细胞的体系变得更加混乱(有DNA甲基化等表观遗传信号表征),然后该体系开始建立新的稳定体系,其中具有无限增殖等特征的稳定体系被建立起来,癌细胞形成,其染色质的表观遗传状态被重排,很多异染色体被打开。

        按照这一思路,我们可以用DNA甲基化的改变预测癌症风险。他也提出了“CpG island shore”的概念,这是一种CpG富集、甲基化程度中等的DNA区域,在癌变过程中,该区域上的表观遗传学修饰经常发生特征性变化,可以以此分析癌变程度。

        在深入浅出的讲座之后,在座师生积极提问,Feinberg教授均一一作答。如有学生问及癌症的驱动型突变、癌症治疗靶点的问题,Feinberg教授认为,癌变是细胞从随机发生的混乱体系到新稳态被建立的过程,这是一个系统性的变化,因此可能很难从单个靶点入手,找到从根本上治疗癌症的方法。应该尝试一些可以改变系统稳态的方法,或许可以从改变细胞核组织结构入手。Andy Feinberg教授的讲座展现了关于癌变的另一种诠释角度,高屋建瓴,发人深省,在座同学均表示收获颇丰,讲座在热烈的掌声中落下帷幕。

        “上医学者论坛”是由基础医学院主办的“双一流建设与学科文化建设”的高端学术系列讲座,也是基础医学院庆祝复旦大学上海医学院(原上海医科大学)创建90年庆的系列活动之一,从2016年下半年至今,已经连续举办4期。

作者:王司清  王梓羽

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