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复旦大学吴健团队在非酒精性脂肪性肝炎所致肝癌研究取得重要进展
发表时间:2017-09-06 阅读次数:1264次

        复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授团队与附属中山医学院肝癌研究所樊嘉教授团队合作,在非酒精性脂肪性肝炎所致肝癌(NASH-HCC)研究领域取得突破性进展。他们在人NASH-HCC标本中鉴定一个与肥胖相关的JCAD蛋白,该蛋白在NASH-HCC组织中比癌周围肝组织高出数倍,通过抑制Hippo信号通路中LATS2激酶促进非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发展为肝癌,该研究为NASH-HCC提供了新的诊断或治疗靶点。相关研究论文以“JCAD Promotes Progression of Non-alcoholic Steatohepatitis to Liver Cancer by Inhibiting LATS2 Kinase Activity”标题于2017年8月3日在线发表在肿瘤研究领域权威期刊《癌症研究》(Cancer Research)DOI:10.1158/0008-5472.CAN-17-0229。

        肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)作为常见恶性肿瘤之一,是世界上引起患者死亡第三位癌症。原发性肝癌病因多样,主要致病因素包括乙型和丙型肝炎病毒慢性感染、酒精性损伤、遗传性肝病或摄入黄曲霉素等。随着人们生活水平的提高,饮食结构及生活方式的改变,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为肝癌基础肝病之一。作为肥胖、代谢综合症及糖尿病的肝脏并发症,NAFLD在全球范围内发病率呈逐年上升趋势,我国的发病率达15%,经济发达地区及城市的发病率更高,其发病人数及影响范围已超过病毒性肝炎,成为影响我国成年及青少年最常见肝病之一。非酒精性脂肪性肝炎是NAFLD的进展期,约10~20%NASH患者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着NASH发病率的增加,由NASH 所致的肝癌(NASH-HCC)的发病率已经悄然上升,常在未出现肝硬化前就出现肝癌。然而,临床上尚无有效控制NASH活动及进展的药物,更无预防或监控NASH是否进展为肝癌的可靠手段和指标。目前,学术界对在脂肪性肝炎微环境中肝癌如何形成及进展缺乏深入全面认识,人们对NASH-HCC的认识远不如对病毒性肝炎感染如何进展为肝癌来得清楚。

        为研究NASH-HCC的发生机制,复旦大学基础医学院吴健教授课题组与附属中山医院肝癌研究所樊嘉教授团队合作,对NASH-HCC及癌旁组织并进行基因芯片表达谱分析,鉴定出一个在癌组织中高表达基因KIAA1462该基因位于染色体肥胖相关基因簇区域,编码冠状动脉疾病相关连接蛋白(JCAD)。体外实验证明JCAD促进肿瘤细胞增殖和瘤球形成。在非饱和脂肪酸诱导脂肪堆积细胞中呈高表达,裸鼠实验证明JCAD促进肝移植瘤生长。该团队还进一步探讨JCAD促进肝癌形成的分子机制,他们的实验表明JCAD与Hippo信号通路中关键分子LATS2相互作用,作用于该酶的激活功能域,抑制其下游YAP磷酸化。YAP是个共激活转录因子,去磷酸化后YAP进入细胞核,与TEAD分子结合,激活下游细胞增殖及肿瘤形成相关因子(GLI-2和CCND1)。该团队另一研究专题对GLI-2和CCND1在肝癌发生及进展中的作用已得到肯定。他们还在高脂高糖饲料诱导NASH-HCC癌前病变小鼠模型中证实肝内JCAD在NASH 向HCC进展中都明显高表达,且随着肝脏脂肪性炎症及纤维化等病变程度加重表现为持续性升高状态,YAP磷酸化程度相应降低,从而促进非酒精性脂肪性肝炎进展为肝癌。他们的NASH-HCC癌前病毒模型已于9月4日被一病理专业期刊(Laboratory Investigation)在线发表(doi:10.1038/labinvest.2017.84)。Cancer Research 和Laboratory Investigation两期刊均选用吴教授团队文章中的插图作为封面彩图,全文将于今年10月正式刊出。总之,吴健团队的NASH-HCC研究揭示在脂肪性炎症微环境下JCAD通过启动Hippo信号通路促进肝癌形成的分子机制,研究结果为寻找NASH-HCC生物标记及分子靶点奠定基础。

        该示意图展示JCAD在NASH-HCC发生中的作用。在正常肝组织中,JCAD一直维持在低表达水平。随着肝脏脂肪量的累积,诱导JCAD的表达,后者与LATS2相互作用,并抑制其磷酸化YAP的活性,少量被磷酸化的YAP会滞留在细胞质中,而过多未被磷酸化的YAP则会转移到细胞核与TEAD结合,激活下游的Hippo信号通路中下游因子CCND1和GLI-2等与细胞增殖和肿瘤形成相关的基因,从而导致肝癌的发生发展。

        复旦大学基础医学院博士生叶娟、李天胜是该论文的共同第一作者,复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授及附属中山医学肝癌研究所樊嘉教授是该论文的共同通讯作者。吴健及樊嘉教授均为上海市肝病研究所学术带头人。该课题获得国家自然科学基金及国家科技部重点项目的资助。

(医学分子病毒学重点实验室 吴健)

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