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我院吕亮东课题组在抗生素-细菌互作机制及结核菌药物耐受研究方面取得重要进展
发表时间:2018-01-31 阅读次数:834次

抗生素的作用效果与细菌生理状态密切相关,细菌进入缓慢生长状态后往往能够耐受抗生素的杀菌作用,导致药物耐受(drug tolerance)。近日,复旦大学教育部/卫计委医学分子病毒学重点实验室吕亮东课题组在抗生素-细菌互作机制及结核菌药物耐受研究方面取得重要进展,相关研究成果以《脱氧胞苷酸氧化损伤是抗生素杀灭静息状态结核菌的重要机制》(Oxidation of dCTP Contributes to Antibiotic Lethality in Stationary-phase Mycobacteria)为题,1月30日在线发表于《美国科学院院报》(PNAS)

抗生素的使用使得大多数细菌性感染疾病被有效控制,但结核病(TB)仍是全球第二大传染病。疗程漫长是TB治疗面临的主要问题之一,长期服药会导致药物副作用增强及患者依从性差,而不规范服药则易引起复发以及耐药性(drug resistance)产生。因此,世界卫生组织提出开发短疗程治疗方案是提高TB治疗效果的关键。研究揭示TB化疗过程漫长与结核菌药物耐受作用有关,因此,针对结核菌药物耐受的机制进行靶向干预是未来开发TB新型治疗方案的策略之一。

吕亮东课题组主要从事结核菌持续性感染和药物耐受机制研究。本论文中,研究人员揭示抗生素与结核菌互作过程会产生大量活性氧自由基,后者引起的DNA氧化损伤会导致细菌死亡。深入研究发现,被活性氧自由基氧化修饰的核苷酸5-OH-dCTP是造成结核菌DNA 损伤的主要原因。5-OH-dCTP是不正常的核苷酸,被DNA易错聚合酶(error-prone DNA polymerase)掺入基因组DNA后会导致碱基错配,进一步引发DNA修复,而修复过程中会产生致死性的DNA 双链断裂,导致细菌死亡。该研究发现结核菌能产生一种降解5-OH-dCTP的蛋白MazG,从而帮助静息状态结核菌耐受抗生素的杀菌作用。同时该研究组的前期研究还发现MazG与结核菌在小鼠体内的持续性感染有关 (PLoS Pathogens, 2013)。以上研究发现为开发结核病高效治疗方案提供了新的思路,吕亮东课题组目前正在深入研究结核菌DNA维护机制、探索干预结核菌药物耐受的策略。

 

维护基因组DNA的稳定性是结核菌耐受药物杀菌作用的关键机制

 

复旦大学范小勇博士(上海市公共卫生临床中心)、基础医学院许原原博士后、汤必奎博士后 (现工作单位为蚌埠医学院)为该论文并列第一作者,吕亮东博士与赵国屏教授为论文共同通讯作者。该课题开展过程中得到了高谦教授和医学分子病毒学重点实验室的大力支持,以及国家自然科学基金委、国家传染病重大专项等项目的资助。

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